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NMN主要文献回顾:烟酰胺单核苷酸:通过靶向NAD +代谢治疗多种疾病的有前途的分子。

2021-07-20 18:34分类:护肤品种 阅读:

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【译者按】这篇是2020年4月出版的综述,时间上比较新,内容比较详细,对NMN的药用有奇怪详细的修整。想知道NMN全貌研讨全貌的友人,这篇值得一读。由于文章篇幅较长,单方翻译采用了机器翻译,不实在之处请参阅文末原文链接。

烟酰胺单核苷酸:通过靶向NAD +代谢治疗多种疾病的有前途的分子

洪伟琦,1,† 费莫,2,† 张子琦,2 孟梦元,1和 魏霞伟1,*摘要NAD +是参与大量生化逆应的一种辅助酶,已被发现是多种生物过程的网络节点。在哺乳动物细胞中,主要通过NMN相符成NAD +,以增添NADase参与包括DNA修复,代谢和细胞物化亡亡在内的心理过程的消耗。相应地,在很多疾病中不悦目察到异常的NAD +代谢。在这篇综述中,我们商议了如何在健康状态下维持NAD +的稳态,并挑供了一些与NAD +失衡有关的与年龄有关的病理学例子。sirtuins家族,其功能是倚赖NAD的,也进走了核阅。施用NMN令人惊讶地外明,在一些与年龄有关的疾病小鼠模型中,病理状况得到了改善。已经启动了进一步的临床试验来研讨NMN的安然性和益处。NAD +的生产和消耗途径(包括NMN)对于更实在地知道和治疗与年龄有关的病理过程(例如糖尿病,缺血-再灌注损伤,心力穷乏,阿尔茨海默氏病和视网膜变性)至关主要。关键词:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD),烟酰胺单核苷酸(NMN),衰老,糖尿病,胖胖症,阿尔茨海默氏病

介绍烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是在真核细胞中发现的主要的代谢氧化还原辅酶,是500多种酶促逆应所必需的。它在包括代谢,衰老,细胞物化亡亡,DNA修复和基因外达在内的各种生物学过程中首着至关主要的作用(Rajman等人,2018 ; Okabe等人,2019)。因此,NAD +对于人类健康和长寿至关主要。辅酶最早由Harden和Young在1906年发现,其成分能够挑高酵母挑取物中酒精发酵的速率(Harden和Young,1906年)。在随后的几年中,Hans von Euler- Chelpin设立了辅酶的化学组成为腺嘌呤,还原糖基和磷酸盐(von Euler和Myrback,1930年)。然后,在1936年,Warburg挑出NAD +能够在氧化还原逆应中发挥作用(Warburg和Christian,1936年)。到1960年,人们认为关于NAD +的统共生化研讨都已用尽。1963年,Chambon和Mandel报道NAD +是向蛋白质中增多聚ADP-核糖的共同底物,这促使人们对聚ADP核糖和聚ADP-核糖聚相符酶(PARP)进走了一系列研讨(Chambon等人,1963;吉野等人,2018)。在以前的十年中,由于NAD +与sirtuins相有关,因此引首了人们对NAD +的新有趣,Sirtuins是NAD倚赖性蛋白去乙酰化酶家族(SIRT1-7)(Rajman 等,2018)。罗伊·弗莱(Roy Frye)外明,哺乳动物的沉默调节蛋白能够代谢NAD +,并且NAD +具有蛋白质ADP-核糖基迁移酶活性(Frye,1999)。Guarente和Imai做出了惊人的发现,即酵母SIR2(沉默讯息调节剂2)和小鼠直系同源物SIRT1具有NAD +倚赖性蛋白脱乙酰酶活性(Imai等,2000)。以前,多项研讨外明,沉默调节蛋白在调节多种细胞功能中首关键作用,如细胞滋长,能量代谢,抗逆性,炎症和昼夜节律神经元功能(Imai和Yoshino,2013 ; Rajman等。 ,2018)。NAD +的缺乏与多种病理心理亲昵有关,包括2型糖尿病(T2D),胖胖症,心力穷乏,阿尔茨海默氏病(AD)和脑缺血。随着年龄的增长,多个器官的NAD +水平消极,这有助于发展各种与年龄有关的疾病(Yoshino等人,2011;Gomes等人,2013;Mouchiroud等人,2013;Mills等人,2016)。因此,增添NAD +能够是治疗上述疾病的有效疗法。烟酰胺单核苷酸(NMN)是NAD +生物相符成的中央体之一,是由磷酸基团与含有核糖和烟酰胺(NAM)的核苷逆应形成的生物活性核苷酸(Poddar等,2019)。NAM通过烟酰胺磷酸核糖基迁移酶(NAMPT)直接转化为NMN。NMN的分子量为334.221 g / mol(Poddar等,2019)。NMN有两种异头异构体形式,分袂为alpha和beta,后者是活性形式(Poddar等,2019)。NMN存在于各种自然食品中,例如蔬菜,水果和肉。毛豆和西兰花分袂含有0.47-1.88和0.25-1.12 mg NMN / 100 g,而鳄梨和番茄分袂含有0.36-1.60和0.26-0.30 mg NMN / 100 g。然而,生牛肉仅含有0.06-0.42 mg NMN / 100 g(Mills等,2016)。最近的临床前研讨外明,行使NMN能够弥补NAD +的不敷,并且增添NMN能够在各种疾病中实现多种药理活性。在这篇综述中,描述了NAD +生物相符成途径及其与年龄有关的消极的能够由于。此外,还挑供了有关NAD +剥夺在引首人类疾病中的作用以及NMN的行使如何对这些疾病产生积极影响的研讨摘要。

NAD +生物相符成途径哺乳动物细胞中已经描述了三种不同的NAD +生物相符成途径(图1):(1)Preiss-Handler,其中NAD由烟酸(NA)相符成;(2)从色氨酸最先的从头相符成;(3)拯救途径,在哺乳动物细胞中最主要。

图1

NAD +在哺乳动物细胞中的生物相符成途径包括从头,Preiss-Handler和拯救途径,而拯救途径是NAD +的主要来源。NAD,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;NA,烟酸;NAPRT,烟酸磷酸核糖基迁移酶;NAMN,烟酸单核苷酸;NAAD,烟酸腺嘌呤二核苷酸;NADS,NAD +相符成酶;NMNAT,烟酰胺/烟酸单核苷酸腺苷酸迁移酶;ACMS,2-氨基-3-羧基粘康酸酯半醛;质量检查,喹啉酸;QPRT,喹啉酸酯磷酸核糖基迁移酶;NAM,烟酰胺;NAMPT,烟酰胺磷酸核糖基迁移酶;NMN,烟酰胺单核苷酸;NR,烟酰胺核糖;NRK,烟酰胺核糖苷激酶。

Preiss–Handler途径该途径最先于通过烟酸磷酸核糖基迁移酶(NAPRT)将NA转化为烟酸单核苷酸(NAMN)(Preiss and Handler,1958)。之后,NAMN通过烟酰胺/烟酸单核苷酸腺苷酸迁移酶(NMNAT1 / 2/3)用于烟酸腺嘌呤二核苷酸(NAAD +)的生物相符成。最先,NAD +相符成酶(NADS)通过氨和ATP的作用将NAAD +转化为NAD +(Yang and Sauve,2016)。从色氨酸从头相符成八步从头相符成途径是由吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)或色氨酸2,3-二加氧酶(TDO)启动的,它们将色氨酸转化为N-甲酰基尿氨酸(Salter等,1991)。然后通过甲酰胺酶(KFase),将N-甲酰基犬尿氨酸转化为犬尿氨酸,并通过犬尿氨酸3-羟化酶(K3H)向其中加入羟基。产物3-羟基-犬尿氨酸被转化为3-羟基邻氨基苯甲酸,然后通过犬尿氨酸酶(Kyase)和3-羟基邻氨基苯甲酸酯-3,4-二加氧酶转化为2-氨基-3-羧基粘康酸半醛(ACMS)。然后ACMS环化形成喹啉酸(QA),并与喹啉酸酯磷酸核糖基迁移酶(QPRT)参与NAMN生物相符成(Yang和Sauve,2016)。最先两个步骤与Preiss-Handler途径一致,即通过NMNAT 1/2/3和NADS从NAMN和NAAD递次相符成NAD +。打捞途径打捞途径是哺乳动物细胞中NAD +的主要来源。NAD +的降解和NAM的后续生成(走为副产物)是通过消耗NAD的酶实现的,例如sirtuins,PARP,CD38,CD157和无菌的含alpha和TIR基序的蛋白1(SARM1)(Okabe等等,2019)。打捞途径只有两个步骤。NAD +在该途径中的相符成速率主要由NAMPT确定,该步骤最先将NAM和5-磷酸核糖基-1-焦磷酸(PRPP)转化为NMN。然后,在第二步中,将NMN(NAMNT的底物)与ATP偶联并转化为NAD。NAMPT在哺乳动物中以两种形式存在,即细胞质和细胞核中的细胞内NAMPT(iNAMPT)和血浆或细胞外空间中的细胞外NAMPT(eNAMPT)(Revollo et al。,2007)。iNAMPT倚赖SIRT1的脱乙酰基使蛋白质易于在脂肪细胞平分泌(Yoon等,2015)。各种类型的细胞,包括成熟的脂肪细胞,胰腺β细胞,心肌细胞,上皮细胞和肝细胞(Revollo等,2007;Garten等,2010;Zhao等,2014)分泌并向血浆中释放eNAMPT或细胞外空间。此外,行使平衡核苷转运蛋白(ENTs)将另一种NAD前体烟酰胺核糖核苷(NR)掺入细胞中(Nikiforov等,2011),并通过烟酰胺核糖核苷激酶(NRK1 / 2)在细胞内被磷酸化为NMN(Ratajczak等。 ,2016年)。细胞吸收和细胞内NAD +相符成需要细胞外NMN由CD73介导的NR转化(Grozio等,2013 ; Ratajczak等,2016)。在NRK1基因敲除小鼠中施用NMN后,肾脏和棕色脂肪组织中NAD +的生物相符成外现裁减(Ratajczak等人,2016)。然而,最近的一项研讨确定Slc12a8是NMN的特定转运蛋白,在小肠中高度外达(Grozio et al。,2019)。在这项研讨中,相应NAD +的裁减,Slc12a8在晚年小鼠小肠中的外达上调。这些发现外明,NMN的吸收途径能够是通过细胞或组织特异性办法。鉴于拯救途径是NAD +生物相符成的主要途径和最有效途径,因此增添NMN或NR已成为挑高NAD +水平而又别国副作用的首选选择。现在,已经批准了越来越多的行使NMN和NR的临床试验,并将其用于各种疾病的治疗,这进一步外明NMN是一种适用于人类的恰当且安然的药物。

衰老对NAD +水平的影响NAD +生物相符成途径随着年龄的增长而消极NAD +生物相符成途径在衰老过程中的消极能够是NAD +水平下落的能够注解。NAMPT限制NAD +的水平,从而影响NAD倚赖性酶(包括沉默调节蛋白和PARPs)的活性。一项研讨外明,晚年小鼠的胰腺,白色脂肪组织(WAT)和骨骼肌等多个器官中的NAD +水平安NAMPT蛋白水平隐晦消极(Yoshino et al。,2011)。但是,走动训练增多了骨骼肌中NAMPT的外达(Costford等,2010)。在具有肌肉特异性NAMPT转基因外达的衰老转基因小鼠中,NAD +水平安走动能力得以保留(Frederick等,2016)。这些最后外明,NAMPT的缺乏会导致衰老小鼠的NAD +水平下落,走动能够会挑高NAMPT外达,从而恢复NAD +水平(图2)。

图2

NAD +的伪设分子机制随着年龄的增长而下落。氧化应激,DNA损伤和慢性炎症会随着年龄的增长而增多,这会通过激活CD38和PARPs或NAMPT失调而加速NAD降解。最先,NAD +水平下落会导致各种代谢性疾病和与年龄有关的疾病。

衰老引首的炎症和氧化应激已外现可裁减NAMPT介导的NAD +生物相符成(Yoshino et al。,2011 ;图2)。此外,Nampt基因编码受BMAL1 / CLOCK复相符物限制,BMAL1 / CLOCK复相符物是中央生物钟转录因子的异源二聚体复相符物,可被炎症细胞因子收敛(Cavadini等,2007)。因此,衰老过程中慢性炎症的发展能够有助于收敛NAMPT介导的NAD +生物相符成和CLOCK / BMAL介导的昼夜节律机制(Imai和Guarente,2014年)。

消耗NAD +的酶随着年龄的增长而被激活PARP1PARPs在1960年代最初被认为是DNA损伤修复剂(Chini等人,2017)。衰老过程中DNA损伤的积累能够激活PARP,其中PARP-1是主要的细胞消耗NAD +的酶(Imai和Guarente,2014年)。Cockayne综相符征(CS)是与衰老有关的进走性神经变性,是由于Cockayne综相符征A组(CSA)或B(CSB)蛋白突变引首的(Gitiaux等人,2015年 ; Scheibye-Knudsen等人,2014年))。在CS小鼠中,PARP收敛剂或NAD +增添剂可逆转由异常PARP激活引首的SIRT1激活和线粒体功能消极(Scheibye-Knudsen等,2014)。相逆地,另一种PARP收敛剂PJ34或敲除可挑高NAD +,SIRT1活性和氧化代谢的水平(Bai等人,2011年)。CD38CD38酶及其同源CD157最初被描述为胸腺细胞和T淋巴细胞上的质膜抗原。他们在NAD +消耗中的作用已被表现;也就是说,CD157 / BST-1能够水解NR(Preugschat等人,2014),而CD38能够水解NAD +以生成NAM,腺苷二磷酸核糖(ADPR)和环状ADPR(cADPR)。此外,CD38还水解cADPR(De Flora等,2004)和NMN(Grozio等,2013)。在哺乳动物中,随着衰老过程中各种组织中CD38蛋白的外达和活性增多,NAD +和线粒体功能的水平通过SIRT3的调节而单方下落(Camacho-Pereira等,2016)。施用CD38收敛剂可挑高细胞内NAD +水平(Escande等,2013 ; Boslett等,2017)。相逆地,CD38敲除小鼠在多个器官中外现出清亮更高的NAD +水平(Young等,2006)。无菌Alpha和TIR基序1(SARM1)蛋白无菌的含alpha和TIR基序的1(SARM1)蛋白的收费/白介素1受体(TIR)域外现NADase活性(Rajman等人,2018年),其参与轴突损伤后的轴突变性。相应神经元损伤,SARM1的TIR组织域切割NAD +产生ADP核糖(ADPR)和环状ADPR,这能够有助于轴突变性(Essuman等,2017)。矛盾的是,NAD +生物相符成途径中酶的过度外达或挑供NR能够收敛SARM1诱导的轴突损坏(Gerdts等,2015)。总之,有很多办法能够恢复由老化或其他疾病引首的NAD +水平消耗,包括改善NAMPT外达,挑供NAD +前体或收敛NAD +,从而消耗PARP,CD38和SARM1的酶促活性。现在,增添NMN或NR被认为是增多NAD +水平的可走且高效的策略(图3)。

图3

烟酰胺单核苷酸通过增多细胞内NAD +水平发挥药理作用。细胞外NMN被CD73裂解,产生的NR行使平衡核苷转运蛋白(ENTs)掺入细胞。NMN转化为NAD +,对细胞产生有益的作用,包括线粒体功能,DNA修复,基因外达,抗炎和细胞存活。

糖尿病在以前的四十年中,全球糖尿病患病率急剧上升。遵命世界卫生组织的告诉,糖尿病患者的人数从1980年的1.08亿增多到2014年的4.22亿。T2D的特征是胰岛素作对和随后的胰岛素分泌受损(Okabe等人,2019年)。NAD +的代谢在胰岛素敏感性和分泌中首关键作用,意外会因胖胖和衰老而息止。Revollo等。最后外明eNAMPT是NAD +生物相符成所必需的(Revollo等,2007)。在Nampt +/–小鼠中不悦目察到胰腺β细胞中NAD +水平消极,葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)和葡萄糖耐量受损。NMN(ip 500 mg / kg)处理后,在Nampt +/–和对照组小鼠中不悦目察到一致的血糖和血浆胰岛素水平。同样,NAMPT收敛剂FK866可下落NAD +水平,并改善原发性胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌,而NMN治疗可逆转该缺陷(Revollo等人,2007年)。)。这些最后外明,Nampt介导的NAD +生物相符成对于β细胞功能至关主要,NMN治疗能够缓解NAD生物相符成和葡萄糖刺激的胰岛素分泌的不敷。胖胖与糖尿病有着千丝万缕的有关。MicroRNA(miRNA)是代谢的关键调节因子,SIRT1的外达在健康状况和代谢疾病中受到调节(Lee和Kemper,2010年)。在饮食中的胖胖小鼠中,肝脏microRNA-34a(miR-34a)的挑高收敛了NAMPT和SIRT1的外达,这是NAD +水平安SIRT1活性下落的由于(Choi等,2013)。SIRT1活性的下落导致脂肪酸β-氧化裁减,脂肪生成和炎症增多的转录逆应(Choi等,2013)。不息腹腔注射过外达miR-34a的小鼠NMN(500 mg / kg)不息10天,逆转肝过外达miR-34引首的作用,增强葡萄糖耐量(Choi等,2013)。这些最后外明,NMN能够是治疗涉及SIRT1功能阻止的胖胖有关T2D的潜伏药物。由于膳食糖的摄入量高,人类代谢综相符症和T2D的风险不息在增多(Malik等,2010)。在啮齿动物模型中,果糖的摄入有助于促炎作用的发展,这与胰岛素作对和T2D的发作有关(Roncal-Jimenez等,2011)。富含果糖的饮食(FRD)会导致一致T2D的症状,包括高血糖,血脂异常和炎症(Roncal-Jimenez等,2011)。用FRD喂养的小鼠外现出IL-1b和TNF-α的外达增多,这是促炎性外型。在FRD喂养的小鼠中GSIS和亮氨酸刺激的胰岛素分泌(LSIS)隐晦下落,这与血浆eNAMPT下落引首的胰岛功能阻止有关,而以500 mg / kg的剂量给予NMN则消弭了FRD对小鼠GSIS和LSIS的倒霉影响(Caton等,2011)。FRD增多了Inos(诱导细胞应激和细胞物化亡亡)和Bax(促凋亡基因)基因的外达,并下落了Pdx1,Glut2和Gk基因的外达,这些对于葡萄糖检测和β细胞分化都是必不走少的。这些基因外达的转变通过NMN处理得以恢复。此外,通过NMN处理能够逆转FDR小鼠中Sirt1和Sirt3基因外达的消极。这些最后外明,NMN能够通过影响抗发炎,胰岛β细胞分化和SIRT1激活有关基因的外达来改善胰岛功能。吉野等。表现了NMN的施用在作对饮食和年龄引首的T2D方面特意有效(Yoshino等,2011)。在他们的研讨中,高脂饮食(HFD)喂养的小鼠肝脏和WAT中外现出清亮下落的NAMPT蛋白和NAD +水平,而骨骼肌中却别国如预期的那样。分袂不息10天和7天腹膜内施用NMN(500 mg / kg /天)后,由HFD诱导的雄性和雌性糖尿病小鼠在肝脏和WAT中外现出恢复的NAD +水平。糖尿病雌性小鼠的葡萄糖和胰岛素耐受性受损清亮改善。与雌性相比,NMN在逆转受损的葡萄糖耐量中的作用在雄性中较轻,而在雄性小鼠中胰岛素耐受性保持不变。吉野等。还证实了NMN通过逆转与氧化应激,炎症逆应,免疫逆应和脂质代谢有关的基因的外达来改善肝胰岛素敏感性(Yoshino等,2011)。例如,通过珍惜脂质过氧化产物对维持肝胰岛素至关主要的谷胱甘肽S-迁移酶α2基因(Gsta2)的外达被HFD收敛,但被NMN激活。NMN在HFD诱导的小鼠中隐晦影响与胰岛素作对有关的其他基因,例如白介素1β,脂蛋白1和丙酮酸脱氢酶激酶4(Pdk4)。此外,吉野等。表现SIRT1负责基因外达动力学,而NFD恢复了其对HFD的收敛作用。衰老是发展T2D的最高风险因素之一(Moller等,2003)。先前的研讨外明,在衰老过程中,β细胞功能的逐渐消极有助于T2D的病理心理(Basu等,2003)。如上所述,NAD +和NAMPT水平在衰老过程中消极(Yoshino等,2011)。不息11天服用NMN(500 mg / kg /天)能够隐晦改善晚年小鼠的葡萄糖耐量和行使率。而且,HFD诱导的高脂血症也被该治疗逆转。同时,NMN对非糖尿病晚年小鼠的葡萄糖稳态别国其他影响(Yoshino等,2011)。Mills等。(2016年)还外明,永世(12个月)施用NMN能够改善与年龄有关的胰岛素敏感性。服用NMN 12个月后,肝脏中的甘油三酸酯水平下落,外明胰岛素作对下落。永世吸收NMN干预的小鼠外现出血浆脂肪酸(FFA)的趋势,这与胰岛素敏感性的改善相相逆(Mills等人,2016)。Moynihan等。(2005)报道在胰腺β细胞中Sirt1剂量的增多改善了在3和8个月大的β细胞特异性Sirt1过外达(BESTO)转基因小鼠中的GSIS和葡萄糖耐量。但是,联相符组的BESTO小鼠在18-24个月大时并未外现出这些有益作用(Ramsey等,2008)。据报道,Sirt1通过收敛Ucp2和改善胰岛β细胞中ATP的水平来改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Bordone 等,2006;Ramsey等,2008)。),在晚年小鼠中被取消,导致维持高水平的Sirt1蛋白。此外,晚年BESTO小鼠的NMN血浆水平隐晦下落,这外明Sirt1活性下落和BESTO小鼠葡萄糖逆应性下落是由于系统NAD生物相符成下落所致。因此,在20个月大的BESTO小鼠中腹膜内注射NMN(500 mg / kg)导致晚年雌性雌性而不是雄性中的GSIS增强和葡萄糖耐量挑高。平淡,这些发现外明NMN通过在NAD +生物相符成和Sirt1活性增强中发挥作用,能够成为胖胖有关和年龄诱发的T2D的有前途的药物。

去:胖胖胖胖与多个器官的胰岛素作对有关。它是一种系统性代谢混淆,涉及很多疾病的发病机理,例如T2D,非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD),动脉粥样坚硬血脂异常和心血管疾病(Reaven,1988)。据报道,脂肪组织的功能阻止能够会导致胖胖有关的多个器官的代谢混淆,由于脂肪组织对维持全身代谢健康的功能完善性有影响(Stromsdorfer等,2016)。HFD导致脂肪细胞中iNAMPT清亮下落(Yoshino等人,2011;Chalkiadaki和Guarente,2012),但是,胖胖患者中eNAMPT挑高(Catalánet al。,2011)。与iNAMPT在NMN相符成中的清亮功能相比,eNAMPT的意义是有争议的。相应细胞应激,营养挑示或炎性细胞因子,脂肪细胞通过PI3K-AKT途径(Haider等,2006),SIRT1介导的途径(Yoon等,2015)或其他未知途径(Tanaka等)分泌eNAMPT 。等,2007)。已经外明eNAMPT的作用是促进炎症,收敛炎症(Revollo等,2007 ; Li等,2008 ; Pillai等,2013 ; Zhao等,2013 ; Jing等,2014) ,增多食物吸收量(Brunetti等,2012),胰岛素作对以及血浆游离脂肪酸浓度的调节(Stromsdorfer等,2016 ; Nielsen等,2018)。eNAMPT的功能在最近的研讨中照样难以捉摸,外明低浓度的二聚eNAMPT通过NAD +有益于β细胞功能,但是,较高的单体eNAMPT水平对β细胞功能外现出敌意的影响(Sayers等,2020)。胖胖也与脂肪组织中NAD + / SIRT通路的衰减有关(Jukarainen等,2016)。这些发现外明,脂肪组织中NAMPT介导的NAD +生物相符成能够参与了全身葡萄糖代谢的调节。脂肪细胞特定的Nampt基因敲除(ANKO)小鼠外现出主要的多器官胰岛素作对,包括脂肪组织,肝脏和骨骼肌,独立于全身胖胖和体重增多。ANKO小鼠的血浆FFA行使率和单方脂肪组织炎症也增多了(Stromsdorfer等,2016)。在ANKO小鼠中,两种主要的脂联素,即脂联素和脂肪酶的血浆浓度隐晦下落。据报道,脂联素和脂肪酶调节胰岛素敏感性和葡萄糖稳态(Kadowaki等人,2006年)。)。在ANKO小鼠的脂肪组织中,细胞周期蛋白倚赖性激酶5(CDK5)和过氧化物酶体增殖物激活的受体γ(PPARγ)的磷酸化增多,这导致胖胖有关的磷酸化PPARγ特异性靶基因的基因外达隐晦消极。脂联素和脂肪酶。不出所料,口服NMN(500 mg / kg)4-6周后,ANKO小鼠脂肪组织中的NAD +水平隐晦增多。NMN治疗还改善了ANKO小鼠的多器官胰岛素敏感性,并使血浆胰岛素和FFA浓度平庸化。此外,通过NMN处理可裁减内脏脂肪组织(VAT)中PPARγ(Ser273)和CDK5的磷酸化。因此,脂肪组织中脂联素和脂肪蛋白的血浆浓度和基因外达得到增强(Stromsdorfer等人,2016年)。因此,这些最后挑供了证据,外明NMN能够是与胖胖有关的全身代谢混淆,奇怪是多器官胰岛素作对的治疗分子。ANKO和棕色脂肪细胞特异性Nampt基因敲除(BANKO)小鼠均外现参与BAT的生炎,线粒体生物发生和FFA代谢的基因程序受损(Yamaguchi等人,2019)。但是,只有ANKO小鼠对急性冷展现,禁食和服用β-肾上腺素能激动剂的生炎逆应减弱(直肠和BAT的温度下落,全身耗氧量)。WAT中功能的更改能够会导致这种差异。WAT中NAMPT的缺乏通过使NAD + –SIRT1–caveolin-1轴失活而裁减了肾上腺素介导的脂解作用,从而裁减了走为BAT生炎燃料来源的FFA的释放。NMN给药使这些代谢异常平庸化,包括增多BAT NAD +水平,下落BAT重量和BAT增白以及恢复WAT中小窝蛋白1的基因外达以及与BAT中产炎,线粒体功能和FFA代谢有关的基因外达。此外,与ANKO小鼠相比,用NMN治疗的ANKO小鼠外现出更高的耐寒性(Yamaguchi et al。,2019)。多项研讨已证实体育锻炼对健康有多种益处,尤其是在胖胖有关病例中(Vieira等,2009;Ross等,2015),单方由于是由于NAD挑高导致线粒体活性上调水平。小鼠模型外现,体育锻炼能够改善代谢器官和线粒体生物发生中的NAD +水平(Ross等,2015)。因此,进走体育锻炼被认为是增多NAD +水平的有效办法。为了比较NMN增添和走动之间增多NAD +水平的效果,对HFD诱导的胖胖小鼠给予NMN(500 mg / kg)17天,或者每周6天每周跑步一次(45分钟/天),不息6周。遵命最后​​,NMN治疗可增多肌肉和肝脏中NAD +的水平,但走动仅会增多肌肉中NAD +的水平。NFD治疗后,喂食HFD的小鼠肝脏质量和甘油三酯含量清亮下落,柠檬酸相符酶活性增多,这外明NMN能够增多脂肪的分解代谢。走动和NMN对胖胖引首的葡萄糖耐受不良有一致的作用,但是,Uddin等人,2016年)。乌丁等。(2017)还外现,与走动相比,NMN能够裁减孕妇胖胖的影响。孕产妇营养过度平淡与婴儿出生体重增多,胖胖和后代永世胖胖的高风险有关(Castillo-Laura等人,2015年))。因此,研讨裁减后代风险的新策略很主要。一项研讨发现,跑步机走动(不息9周)和NMN注射(不息15天)既能够裁减胖胖,又能够改善葡萄糖耐量和线粒体功能。此外,与走动相比,NMN对肝脏脂肪分解代谢和相符成的影响更强。这项研讨外明,NMN治疗能够是逆转产妇胖胖引首的负面影响的有效选择(Uddin等,2017)。永世服用NMN能够剂量倚赖性办法隐晦下落与年龄有关的体重增多。一项研讨对小鼠进走了为期12个月(从5到17个月)的NMN给药。最后外明,与对照小鼠相比,100和300 mg / kg剂量的NMN能够分袂减轻小鼠体重4%和9%。在经NMN处理的小鼠和对照小鼠之间,未不悦目察到体长差异。与对照小鼠相比,经NMN处理的小鼠也维持较高的食物和水消耗水平,这外明NMN不会引首主要的副作用,如滋长缺陷和食欲不振(Mills等,2016)。总之,服用NMN能够是维持体重和逆转胖胖引首的代谢功能阻止的有效选择。

缺血-再灌注损伤已知缺血会下落组织中的氧气和ATP水平,从而导致细胞坏物化亡。再灌注是一种再充氧过程,血液会重新进入先前的缺血组织,这平淡会导致钙超载和ROS的产生(Sanada等,2011)。据报道,缺血再灌注会引发主要的组织损伤,对此,缺血预处理(IPC)是一种公认​​的预防策略(Sanada et al。,2011)。据报道,SIRT1的激活能够珍惜心脏免受缺血和再灌注(I / R)诱导的侵袭(Hsu等,2010)。SIRT1上调心脏珍惜分子,如MnSOD(抗氧化剂),Trx1(抗氧化剂)和Bcl-xL(抗凋亡),同时下落促凋亡分子,包括Bax和Caspase-3裂解。FoxO1是Sirt1脱乙酰基的转录因子,单方介导SIRT1诱导的MnSOD上调(Hsu等,2010),可珍惜心脏免受氧化应激的影响。此外,维持NAMPT外达对于预防由I / R引首的心肌损伤至关主要(Hsu等,2009)。SIRT1的脱乙酰基酶活性取决于NAD +。因此,增强NAD +能够会促进SIRT1介导的IPC。NMN已外现在缺血和再灌注条件下可珍惜心脏(Yamamoto等人,2014年)。山本等。发现Nampt +/–中IPC上调NAMPT,并且IPC对I / R损伤期间对心脏的珍惜作用减弱。挑示NAMPT介导IPC的珍惜作用。缺血30分钟后,心脏中的NAD +水平下落,并通过NMN给药暂时恢复平庸。缺血前30分钟进走一次NMN给药或再灌注前和给药期间重复给药4次,分袂采用两种NMN模式,分袂将梗物化亡面积裁减了44%和29%。但是,在缺血前12小时和再灌注前立即给药一次NMN并不能隐晦裁减梗物化亡面积。这些发现外明,NMN通过I / R能够裁减梗物化亡面积,并且这种效应与时间有关。值得仔细的是,NMN减弱了心肌缺血期间FoxO1乙酰化的增多,但NMN无法下落Sirt1-KO小鼠的梗物化亡面积,NMN收敛了I / R后梗物化亡周围区域的心肌细胞凋亡,并隐晦改善了由I / R引首的左心室(LV)缩短功能。此外,NMN激活心肌缺血过程中的自噬,这与NAMPT和SIRT1促进心肌细胞自噬的发现相相逆(Hsu等,2009)。一项离体实验外现NMN减轻了晚年大鼠的心肌I / R损伤(Hosseini等人,2019b)。用NMN治疗的大鼠外现出改善的心肌功能和减小的梗塞面积。此外,NMN通过改善抗氧化系统,恢复氧化应激,裁减线粒体ROS的产生和膜去极化,对线粒体功能产生积极影响。主要的是,NMN和褪暗激素的组相符能够产生更强的心脏珍惜作用。缺血期间的糖酵解刺激和再灌注期间的酸中毒增多是NMN诱导的心脏珍惜作用的其他机制(Nadtochiy等人,2018)。在平庸情况下,心脏ATP的产生是通过脂肪酸的β-氧化来实现的(Stanley等,2005)。平淡认为通过糖酵解产生ATP是心脏病理和心力穷乏的一种外现(Stanley等,2005)。但是,最近的研讨外明,糖酵解具有意脏珍惜作用(Gohil等,2010)。Nadtochiy等。报道了NMN刺激缺血过程中的糖酵解并增多ATP的产生,单方有助于NMN诱导的心脏珍惜作用(Nadtochiy等人,2018)。IR损伤会触发线粒体通透性过渡孔(mPTP)的怒放。酸性pH值在缺血过程中保持PT孔的封闭状态,但是,再灌注过程中pH值的转变会促进线粒体孔的怒放(Griffiths和Halestrap,1995)。增多酸性介质可通过在早期再灌注中维持PT孔的封闭状态来挑供心脏珍惜作用(Cohen等,2007)。值得仔细的是,酸中毒能够通过刺激Pi吸收而促进高能线粒体中的mPTP(Kristian等,2001)。NMN会挑高心脏乳酸和丙酮酸引首酸中毒,从而防止IR引首的损伤(Nadtochiy等人,2018)。Park等。(2016)外现NMN拮抗全球脑缺血损伤。缺血性损伤会增多自在基的产生,从而导致DNA氧化损伤和PARP1活化,不受限制的PARP1活化会下落NAD +,从而进一步下落ATP相符成,从而导致细胞物化亡亡(Strosznajder等,2003)。一致,NMN通过收敛PARP1的NAD +分解代谢来改善缺血后组织的生物能代谢并减轻脑损伤,从而维持平庸的细胞NAD +水平。在最先再灌注后30分钟进走NMN治疗可裁减海马CA1神经元细胞物化亡亡并改善单方缺血引首的海马功能阻止(Park等,2016))。前脑缺血后海马组织中的NAD +水平隐晦下落,而NMN收敛NAD +的这种下落。同时,研讨外明,患有脑缺血的小鼠海马PARP蛋白水平隐晦挑高,并伴随着ROS产生挑高。有趣的是,在再灌注最先时通过行使NMN能够阻止这种效应。值得仔细的是,当以62.5 mg / kg的剂量给药时,与其他剂量(500、250、125和31.25 mg / kg)相比,NMN产生了最佳的治疗收获,这外明高剂量的NMN能够会对缺血后产生不良影响神经元。实际上,神经损伤中NMN的积累会促进轴突变性(Di Stefano et al。,2015),NMN脱酰胺酶拖延Wallerian变性并拯救轴突滋长缺陷(Di Stefano et al。,2017)。最近,Klimova等。(2020年)表现了脑缺血中线粒体NAD +代谢,线粒体动力学和ROS产生之间的新型有关。他们外明,NMN处理可防止缺血后线粒体NAD +的耗竭,收敛线粒体断裂,并通过倚赖SIRT3的机制裁减ROS的产生(Klimova等人,2020年)。超氧化物歧化酶2(SOD2)的活性,一种主要的线粒体抗氧化剂,在缺血后被其乙酰化水平的增多所收敛,这能够通过NMN处理来逆转。此外,NMN还能够防止缺血诱导的线粒体裂转变力蛋白有关蛋白(Drp1)磷酸化(Klimova et al。,2020)。Wang P.等。(2011年)已经外明NAMPT通过倚赖SIRT1的AMPK途径促进神经元存活来预防缺血性中风。走为NAMPT的酶促产物,NMN减轻了脑梗物化亡的大小,神经功能缺损和神经元细胞物化亡亡(Wang P.等,2011)。此外,赵等人强调了NAMPT-NAD级联在缺血性中风后重生神经发生中的主要作用。(2015年),并在脑缺血后12小时首次给予NMN增添7天,改善了缺血后的重生神经发生。

去:心力穷乏和心肌病心力穷乏是心脏病发展的末了阶段,是指心脏由于缩短压和/或舒张功能受损而无法抽出多余的血液来知足组织的代谢需要。平淡,炎穷乏总是与心脏扩大和心室膨大有关(Pillai等,2005)。心力穷乏是与线粒体呼吸功能阻止有关的疾病之一(Karamanlidis等,2013)。发现缺失Ndufs4(一种对复相符物I的装配和/或安详性至关主要的蛋白质)会导致心脏中复相符物I功能的隐晦丧失。心脏特异性Ndufs4 KO(cKO)小鼠不但在平庸压力下外现出平庸的寿命和心脏功能,而且在基线办事量或办事量急剧增多期间外现出平庸的心肌能量和缩短功能。然而,在慢性办事量增多(包括压力超负荷和反复妊娠)后,患有复杂I缺乏症的cKO小鼠发展为心力穷乏和高细胞物化亡亡,不能用氧化应激机制来注解。复相符物I缺乏症隐晦下落了NAD + / NADH比率,从而收敛了sirt3活性,增多了线粒体蛋白的乙酰化水平,并使mPTP致敏。另外,Karamanlidis等,2013)。Lee等。报道说,线粒体蛋白超乙酰化是由NADH / NAD +挑高引首的,通过两种不同的机制增多了发生心力穷乏的风险(Lee等人,2016)。苹果酸天冬氨酸穿梭(MAS)调节细胞质和线粒体NAD +氧化还原状态之间的通讯,将糖酵解产生的胞质NADH中的电子迁移到线粒体中进走氧化磷酸化(LaNoue和Williamson,1971 ; Lee等,2016)。在线粒体功能阻止期间,MAS的过度乙酰化会下落胞浆中NAD + / NADH的比例,从而导致mPTP有关的细胞物化亡亡和心力穷乏的发展(Elrod等,2010)。Lee等。(2016年)还确定了寡聚体敏感的赋予蛋白(OSCP)上的赖氨酸70的乙酰化通过促进mPTP与调节mPTP的亲环蛋白D(CypD)的相互作用而使mPTP怒放。因此,通过使NAD +氧化还原平衡平庸化,施用NMN能够逆转这些蛋白质的过度乙酰化,从而珍惜小鼠免于心力穷乏。Kruppel样因子4(KLF4)对于心脏线粒体体内稳态至关主要。因此,患有意脏特异性KLF4缺乏症(CM-K4KO)的小鼠对压力超负荷引首的心力穷乏更为敏感(Liao等,2015)。张等。发现心脏KLF4缺乏会导致线粒体蛋白(包括SOD2,CypD和长链酰基辅酶A脱氢酶(LCAD))过度乙酰化,从而损坏线粒体的代谢功能并使CM-K4KO心脏易患应激性功能阻止(Zhang等2017年)。同时,在短缺KLF4的心脏中Sirt3,NAD +和NAMPT的外达下落,统共这些都下落了线粒体中的脱乙酰酶活性。此外,NMN增多了心脏组织中NAD +的水平并使线粒体蛋白的乙酰化水平平庸化。值得仔细的是,NNM保留了心脏的缩短功能,并珍惜了CM-K4KO小鼠在压力超负荷期间不会表现心力穷乏。LCAD是一种脂肪酸氧化(FAO)酶,可氧化长链脂肪酸,这是心脏的主要燃料。该酶的活性取决于Sirt3-NAD +脱乙酰基(Hirschey et al。,2010),并且急性NMN治疗增多了线粒体的FAO含量,这外明NMN能够改美意脏能量和心脏功能。CM-K4KO心脏在承受压力时在心肌中外现出很高的细胞物化亡亡率,而NMN给药可防止压力超负荷的心脏中的细胞物化亡亡。最先,发现NMN能够通过倚赖Sirt3的脱乙酰基作用和SOD2的激活来相应氧化应激,从而保留线粒体的超微组织并裁减CM-K4KO心肌的ROS和炎症(Zhang等,2017)。总而言之,短期服用NMN能够预防心脏线粒体的稳态并预防心力穷乏。马丁等。(2017年)报道,NMN在弗里德赖希共济失调(FRDA)心肌病模型中以SIRT3倚赖性办法改善了心脏功能和生物能,这是一种具有frataxin-KO(Fxn – / –,FXN-KO)的小鼠遗传性心肌病模型。每周两次NMN(500 mg / kg),不息4-5周,能够改善舒张功能,并使FXN-KO中不良的心脏缩短能力平庸化。缩短的射血时间(ET)外示患有意力穷乏或特发性膨大型心肌病的患者的缩短力受损或主要的LV功能阻止(Dujardin等,1998)。FXN-KO小鼠外现出ET缩短,而NMN治疗隐晦增多ET(Martin等,2017)。增添NMN还能够改美意脏能量行使率,并裁减FXN-KO心脏的能量虚耗。在FXN-KO中,心脏效果(CE)(用于物化板功的能量与可用总能量之比)下落了。此外,FXN-KO小鼠还外现出增多的心室-动脉耦相符(VC)比率,这是另一个参数,外示缩短期将主动脉中的心室物化板能(ME)转换为液压能的效果(Suga,1990 ; Walley,2016)。NMN治疗能够使FXN-KO心力穷乏模型中的CE和VC平庸化。压力-容积面积(PVA)是ME和势能(PE)的总和(Suga,1990)。在FXN-KO心脏中,很大一单方PVA因此PE而不是ME的形式消耗的,这外明心力穷乏会虚耗更多的能量。但是,NMN治疗可通过使PE在PVA中的比例平庸化来改美意肌能量行使。此外,该研讨告诉称,由于FA代谢裁减和倚赖SIRT3的碳水化相符物代谢裁减,NMN诱导的能量虚耗裁减与全身能量消耗(EE)的隐晦裁减平走(Martin等,2017)。FXN-KO小鼠的全身每日FA氧化水平挑高,血清甘油三酯水平挑高,而NMN的增多则阻止了这种挑高。此外,NMN通过裁减FXN-KO心脏的全身和心脏葡萄糖行使来裁减组织乳酸盐的产生并收敛糖酵解,从而改善CE和功能(Martin等人,2017年)。主要的是,NMN的治疗作用是通过FXN-KO心脏中SIRT3的去乙酰化介导的(Martin等,2017)。总之,这些发现挑供了临床前证据,即NMN能够是一种有前途的心力穷乏和心肌病药物。

去:血管功能阻止心血管疾病(CVD)是全球物化亡亡的主要由于。衰老是该疾病的发展风险因素。血管内皮功能阻止和较大的弹性动脉僵硬度是临床CVD的两个先决条件和展看指标(Mitchell,2014)。血管氧化应激导致血管内皮功能阻止和较大的弹性动脉僵硬(Bachschmid等,2013)。超氧化物过多会下落一氧化氮(NO)的生物行使度,一种具有血管珍惜作用和血管膨大性的分子,从而导致大型弹性动脉中的组织蛋白(如胶原蛋白和弹性蛋白)发生转变(Seals等人,2014年))。分袂通过内皮倚赖性膨大(EDD)和主动脉脉搏波速度(aPWV)评估血管内皮功能阻止和较大的弹性动脉僵硬度(de Picciotto et al。,2016)。老龄小鼠外现出颈动脉EDD受损,口服NMN(300 mg / kg)增添8周能够配相符老龄小鼠恢复NO介导的膨大并裁减动脉氧化应激,从而恢复EDD(de Picciotto et al。,2016) 。此外,遵命先前的研讨,NMN恢复了晚年小鼠动脉中SIRT1的外达和活性,这外明SIRT1的外达和活性下落导致衰老的动脉EDD受损(Donato等,2011;Gano等)。等,2014年)并通过行使SIRT1激活剂,通过单方下落氧化应激来改善EDD(Gano等人,2014)。随着年龄的增长,大弹性动脉的刚度增多会下落动脉缓冲缩短压喷射所产生的压力挑高的能力(de Picciotto等,2016)。I型胶原蛋白是动脉壁中的一种负载蛋白,在衰老过程中会增多,而主要组织蛋白弹力蛋白则在老动脉中逐渐裁减(Diez,2007年)。行使NMN的治疗还能够逆转全血管I型胶原蛋白的积累并增强动脉弹性蛋白,从而下落了晚年小鼠的大弹性刚度(de Picciotto等,2016)。最近的一项研讨外明,NMN增添剂对血管功能的珍惜作用与衰老小鼠主动脉中抗衰老miRNA外达谱的增多有关(Kiss等,2019b)。大脑是一个代谢活跃的器官,它倚赖血液循环来输送营养并消弭代谢废物(Tarantini等,2017)。脑微血管健康对于脑灌注至关主要,有助于维持健康的脑功能。相应于增多的神经元运动,调节脑血流量可通过神经血管偶联(NVC)维持细胞稳态和功能(Tarantini等人,2017)。微血管内皮相应于神经元和星形细胞活化的增多而释放血管膨大剂(NO)(Toth等,2014)。有几条证据外明,NVC逆应在衰老过程中受损,从而导致与年龄有关的认知阻止(Toth等人,2014年;Balbi等人,2015年)。新兴研讨外明,线粒体氧化应激和线粒体功能阻止的增多会导致衰老过程中神经血管的损伤(Springo等,2015)。一项有关晚年小鼠的最新研讨告诉外现,NMN能够恢复脑微血管内皮功能和NVC逆应(Tarantini等,2019)。将NMN(ip 500 mg / kg)不息14天注射入雄性成年小鼠(24个月大)。该处理通过重新设立NO释放而恢复了晚年小鼠中NVC的NO介导,这导致了晚年小鼠主动脉中内皮NO介导的血管舒张。年龄有关的线粒体氧化应激减弱了NVC逆应的NO介导。NMN增强了SIRT1的激活,从而逆转了mtDNA编码的亚基,减弱了mtROS的产生,并改善了线粒体的生物能。因此,NMN可通过改善内皮功能,减轻内皮氧化应激和改善NVC逆应来恢复脑微血管的珍惜作用(Tarantini等,2019)。与年龄有关的NAD +耗竭和随之而来的SIRT1失调与脑微血管中血管生成过程受损有关。然而,一项研讨外明NMN能够拯救晚年脑微血管内皮细胞(EC)的血管生成能力(Kiss等,2019a)。最近,联相符团队鉴定了590个在晚年神经血管单位中差异外达的基因,其中204个被NMN迁移回年轻的外达水平(Kiss等,2020年)。增添NMN可逆转与年龄有关的神经血管基因外达转变,包括SIRT1激活,线粒体珍惜,抗炎和抗凋亡作用(Kiss等,2020)。从40岁最先,人类的组织灌注逐渐消极,这在生命的最先几十年反复导致器官功能阻止和全身无力(Le Couteur和Lakatta,2010年)。EC的数现在和功能随着年龄的增长而消极,导致EC在肌肉中的凋亡增多,新血管形成裁减,血管丢失(Wang等,2014)。这些转变裁减了肌肉质量和衰老过程中的耐力(Prior等,2016)。Abhirup等。报道说,ECs中的SIRT1对于相应从肌细胞分泌的促血管生成信号是必需的,而NMN治疗通过增多毛细血管密度来改善晚年小鼠的血流和耐力(Das等,2018)。在联相符项研讨中,晚年小鼠骨骼肌中EC和毛细血管的数现在和密度隐晦下落,这能够与血管生成受损有关。内皮特异性SIRT1基因敲除小鼠(ESKO)外现出一致的衰老外型,包括毛细血管密度下落和走动耐力下落。内皮SIRT1的过外达使ECs对血管内皮滋长因子敏感,从而改善了肌肉的新血管形成,从而增多了毛细血管的密度和耐力。此外,NAD + / SIRT1负调控Notch信号传导(Guarani等,2011),这是血管形成必不走少的信号传导途径(Blanco和Gerhardt,2013)。因此,NMN能够通过SIRT1介导的Notch信号传导收敛来恢复晚年小鼠的血管生成。将NMN(400 mg / kg /天)通过饮用水给药给晚年小鼠,不息2个月。该药物可恢复毛细血管的数现在和密度,增多可溶性氧(sO 2)的水平,并改善晚年小鼠的耐力。但是,这些影响在SIRT1基因敲除小鼠中被取消。同样,外源硫化氢(H 2 S)增强了NMN的作用。统共这些研讨外明,NMN能够是治疗与心血管功能阻止引首的血流裁减有关的各种疾病的理想药物。

去:脑出血脑出血(ICH)是由物化板性损伤引首的原发性脑损伤,引首血肿。它意外能够发展为继发性损伤,主要是随后的病理心理转变,包括血脑屏障(BBB)损坏,血红蛋白诱导的铁超负荷,神经细胞物化亡亡,神经炎症和氧化应激(Zhou等,2014;Wei等人,2017b)。一项研讨外明NMN能够是治疗ICH的有前途的药物(Wei等人,2017b)。在用胶原诱导的脑出血(cICH)治疗后30分钟,将单剂量的NMN(300 mg / kg)注射到CD1小鼠中。NMN治疗可缓解cICH引首的水肿并改善神经功能。行使NMN进走治疗可裁减出血区域的细胞物化亡亡和氧化应激。此外,它收敛cICH诱导的小胶质细胞活化和中性粒细胞浸润,并收敛炎症有关因子,包括TNF-α和IL-6。细胞间粘附分子-1(ICAM-1)蛋白是一种粘附分子,对于ICH后神经炎症激活过程至关主要。NMN治疗还收敛了cICH后ICAM-1的增多(Sozzani等,2015 ; Wei等,2017b)。ICH的第二阶段主要是由血红蛋白的分解产物血红素引首的毒性引首的。它引首细胞物化亡亡并引首广泛的单方炎症/氧化应激。血红素可诱导HO-1(一种广大存在的酶),该酶可氧化切割促氧化剂血红素以产生胆绿素和一氧化碳。NMN还能够挑高核Nrf2蛋白的外达以上调脑组织中HO-1蛋白的外达,从而收敛神经炎症和氧化应激,并有助于ICH中的神经珍惜(Mylroie等,2015;Wei等,2017b)。最先,长时间的NMN治疗7天可隐晦阻止由ICH引首的体重消极和神经功能缺损。Carrie等。还报道了NMN增添剂可保持线粒体功能,减轻炎症并增多失血性息克的生存率(Sims等,2018)。乳酸性酸中毒是厌氧代谢的副产品,用于评估受伤患者的苏醒成功(Broder and Weil,1964)。高乳酸水平逆映了组织灌注不敷,这又与息克的主要水祥和生存能力有关(Rixen和Siegel,2005年)。用NMN进走预处理(400 mg / kg /天,不息5天,口服)和苏醒(400 mg / kg,静脉内)可隐晦下落定压出血性息克期间的血清乳酸水平。随着出血性息克期间损伤的主要性,各种组织中NAD +的浓度会迅速下落(Wurth等,1973),这能够导致主要器官的功能阻止。在低氧条件下,线粒体电子传输链无法有效地将NADH氧化为NAD(Wheaton和Chandel,2011年)。NMN治疗能够补偿NAD +水平的消极,并在肾脏和肝脏中均保持NAD / NADH的比率。失血性息克和苏醒后,三磷酸腺苷的储备也会裁减,NMN治疗也能够恢复肾脏的储备,但不能恢复肝脏的储备。这能够是由于肝脏中ATP消耗增多所致。NMN的治疗可在失血性息克和苏醒后保留复杂的I倚赖(CI倚赖)呼吸。失血性息克和苏醒平淡伴随细胞因子水平挑高,氧化应激和胰岛素作对性高血糖症,这外明存在炎症(Sims等人,2018年)。细胞因子IL-6的循环水平是人类患者物化亡亡率的展看指标(Stensballe等,2009)。NMN治疗可隐晦下落血清IL-6细胞因子水平,并减轻息克诱发的高血糖症。最主要的是NMN能够增多失血性息克后的心理储备并挑高生存率。用NMN进走预处理可挑高动物耐受更长时期的灌注不敷的能力。行使NMN进走苏醒可隐晦挑高生存率。组织型纤溶酶原激活剂(tPA)用于急性脑缺血的治疗。tPA治疗的窗口在0-4.5小时内。拖延的tPA治疗不会裁减梗塞但会增多出血性转化(Wei等人,2017a;Zhang等人,2009)。Wei等。(2017a)挑示NMN能够减轻脑缺血后tPA引首的出血性转化的拖延,而不会转变tPA的溶栓活性。在这项研讨中,拖延的tPA治疗导致大脑中动脉阻止(MCAO)小鼠的物化亡亡率很高。但是,单剂量NMN(300 mg / kg)注射(ip)能够下落物化亡亡率。NMN也减轻了拖延的tPA诱发的主要梗塞体积和脑水肿。tPA拖延引首的脑出血是致命的,但NMN能够隐晦下落tPA拖延小鼠同侧半球的脑出血和较高的血红蛋白水平。在拖延的tPA治疗小鼠中,NMN的给药还收敛了神经细胞凋亡并改善了小胶质细胞的活化,并裁减了神经炎症。据报道,损坏BBB能够是tPA引首的出血性转化的由于(Kastrup等,2008)。tPA激活基质金属蛋白酶(MMPs),这会损坏详细连接蛋白(TJPs)(Rempe et al。,2016)。与以前的发现相逆,tJPs(claudins,occludin和zonular occludens-1)的蛋白水平被下调,并且在拖延tPA治疗中MMP9和MMP2的活性增强,这外明BBB的完善性受到损坏。NMN处理可隐晦逆转这些转变并珍惜BBB完善性。因此,NMN能够是治疗tPA引首的出血性转化的潜伏药物。也有报道称NMN能够在早期和慢性冻伤阶段珍惜大脑(Zhang等,2015)。这些研讨外明NMN能够走为各种由于的ICH的治疗办法。

去:神经珍惜和认知功能认知能力消极是衰老的很多症状之一,而调节成人神经发生能够是克服疾病的一种治疗策略。脑中有两个不同的神经干细胞(NSC)群体,分袂位于颗粒下区域(SGZ)和脑室下区域(SVZ)。它们能够自我更新并分化为瞬时扩增祖细胞,即神经干/祖细胞(NSPC)。NSPC受到有限的,沿谱系限制的细胞破碎,以分化为大脑的主要细胞类型,例如神经元,少突胶质细胞和星形胶质细胞(Artegiani和Calegari,2012;Jadasz等,2012)。研讨外明,衰老是NSPC增殖的负调节剂,而NSPC能够在衰老的大脑中重新激活(Artegiani和Calegari,2012年)。因此,恢复NSPC的功能能够有效防止与年龄有关的认知能力消极。莉安娜(Liana)和新一郎(Shin-ichiro)确定,相应于羞辱性脱髓鞘逆应,NAMPT介导的NAD +生物相符成对于NSPC自我更新,增殖和分化为少突胶质细胞至关主要(Stein和Imai,2014年)。研讨发现,海马中NAD +的水平安NAMPT的外达随着年龄的增长而消极。但是,永世的NMN管理能够维护NSPC库。此外,他们发现NMN给药裁减了由NAD +水平下落引首的少突胶质生成的缺陷。因此,NMN能够是维持NSPC库和重新激活NSPC的有前途的药物,能够改善衰老和神经退走性疾病引首的髓鞘重生(Stein和Imai,2014年)。此外,赵等。(2015年) NMN能够诱导NSC增殖(通过SIRT1和SIRT2)并促进NSC分化(通过SIRT1,SIRT2和SIRT6)。诸如郁闷忧伤之类的精神疾病在晚年人中最广大,占人口总数的总精神疾病的10%至20%,其中大多数是痴呆症或主要的纳闷症(Regier等,1988)。晚年郁闷忧伤症会给小我和社会造成沉重的经济负担。肖恩等。发现晚年小鼠在情境恐惧条件测试期间对讨厌刺激产生了认知超敏逆应,这与年龄有关的感情和感觉处理转变有关(Johnson等人,2018年))。此外,海马CA1区NAMPT的特异性敲低能够概括出与年龄有关的认知超敏逆应,而齿状回特异性NAMPT敲低的小鼠则别国认知超敏逆应。肖恩等。发现钙/钙调蛋白倚赖性丝氨酸蛋白激酶(Cask)是突触和细胞连接中的关键多域支架蛋白(Hsueh,2006),是NAD +裁减的下游效应子,在海马中也下调。在衰老过程中(Johnson等,2018)。因此,肖恩等。挑出了一个模型来外明海马神经元(尤其是CA1神经元)中NAMPT和NAD +的水平在衰老过程中消极,从而导致SIRT1活性下落,并随后下调了海马中Cask外达的下调。桶与N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)的GluN2B亚基相互作用,以运输含GluN2B的囊泡(Jeyifous等,2009),而木桶的裁减能够会导致突触中含GluN2B的NMDAR功能异常,这能够会导致衰老过程中的一系列认知和走为阻止(Johnson等,2018)。即使在很短的时间内增添NMN,也能够裁减认知超敏逆应并改善某些讨厌刺激和其他有关走为的感觉处理方面(Johnson等,2018)。因此,NMN主管局部能够预防和治疗此类认知阻止并挑高晚年人的生活质量。NMN还通过改善脑血管(Kiss等人,2019a ; Tarantini等人,2019)和线粒体功能,并裁减晚年动物的额叶前皮质和海马中的细胞凋亡(Hosseini等人,2019a)来防止衰老诱导的认知阻止。。Lu等。(2014年)报道了NMN 在帕金森氏病的体外模型中改善了能量运动和生存率。方等。(2016)还外清亮NR和NMN能够通过调节线粒体吞噬能力和增强DNA修复小鼠和共济失调毛细血管膨大(AT)蠕虫模型(一种具有进走性神经变性的常染色体隐性疾病)来使神经肌肉功能和记忆平庸化。一项研讨外明,NAMPT酶促活性增强剂P7C3在肌衰败性侧索坚硬症(ALS)小鼠模型中能够具有神经珍惜作用(特斯拉等人,2012年),而ALS患者中的iNAMPT水平低于年龄匹配者控件(Wang等,2017)。Wang等。(2017)使成年小鼠的投射神经元中的NAMPT沉默并产生Thy1-YFP-Nampt – / –外现出平淡走动异常,肌肉衰败,进走性走动功能缺陷和寿命较短​​的cKO小鼠,其中一些是ALS的关键特征。投影神经元中NAMPT的缺失导致线粒体代谢功能阻止,并损坏线粒体体内稳态。Wang等。NAMPT基因敲低损坏了线粒体裂变/融相符之间的平衡,并导致更多的断裂,这能够导致随后的神经元变性。thy1-YFP-Nampt – / –cKO小鼠在大脑中外现陷溺经变性,奇怪是在走动皮层中,并且乙酰化蛋白增多,这外明NAD +有关的扰动导致Sirt3活性下落。同样,很多证据外明,增多的Sirt1和Sirt3脱乙酰基活性在走动神经元变性疾病(例如ALS)中具有神经珍惜作用(Fu等人,2012;Watanabe等人,2014)。thy1-YFP-Nampt – / – cKO小鼠还外现出广泛的神经肌肉接头(NMJs)异常,已知该异常会损坏突触连接并引首突触传递不良。值得仔细的是,NMN(400 mg / kg)的治疗下落了疾病主要水平,恢复了走动功能,并延迟了Thy1 -YFP-Nampt – / – cKO小鼠的寿命。最近,联相符研讨小组告诉说,投射神经元中NAMPT的缺失会对NJM的功能和组织产生有害影响,包括突触小泡循环功能受损,走动终板的形式转变,骨骼肌缩短逆应的转变以及清亮的肌节错位(Lundt等,2020)。通过施用NMN(400 mg / kg /天)14天能够逆转这些有害作用。然而,NMN治疗不能恢复由Nampt缺失引首的骨骼肌线粒体形式转变(Lundt等,2020)。因此,NMN是用于走动神经元(MN)退化性疾病(包括ALS)的潜伏治疗药物。增多NAD +拯救途径能够减轻神经退走性疾病的症状。

去:阿尔茨海默氏病AD是进走性痴呆,其特征在于疾病挺进的早期阶段的记忆丧失。现在,尚无用于AD治疗的有效疗法。此外,其分子基础尚未阐明(Gong等,2003)。因此,需要齐集精力谋求针对该疾病的有效治疗药物。线粒体功能阻止是很多神经退走性疾病的特征,包括阿尔茨海默氏病(AD),帕金森氏病(PD)和亨廷顿氏病(HD)(Hroudova等,2014)。线粒体的形式和功能异常能够导致与AD有关的电子传输链和ATP产生缺陷(Hroudova等,2014;Long等,2015)。NAD +走为辅助因子对于三羧酸循环,线粒体氧化磷酸化和糖酵解有关的酶促逆应至关主要,而细胞中NAD +的水平对于神经元存活至关主要(Liu等人,2008年))。因此,预防NAD +耗竭和增强细胞能量能够是神经退走性疾病的一种疗法(Long等,2015)。一项研讨报道NMN改善了AD小鼠的NAD +分解代谢并转变了线粒体的形式动力学(Long等,2015)。在研讨中,AD嵌相符淀粉样前体蛋白APP (SWE) / PS1 (Δ Ë 9 )双转基因(AD-Tg)小鼠在3个月大时大脑和肌肉中的线粒体耗氧率(OCR)不敷。将NMN(100 mg / kg)不息皮下注射给AD-Tg雌性和雄性小鼠28天,这能够逆转AD模型中的线粒体OCR缺陷。尽管云云,在联相符项研讨中,与非转基因(NTG)小鼠相比,AD-Tg小鼠的大脑中全长突变型人APP水平隐晦增多。NMN的行使下落了AD-Tg小鼠的全长突变APP的外达。与NTG小鼠相比,ADRTg中SIRT1和CD38的免疫逆应性也隐晦增多,这能够归因于NAD +分解代谢。与Ag-TD小鼠相比,用NMN预处理的AD小鼠外现出较低的SIRT1免疫逆应性,但与NTG小鼠相比,仍具有较高的SIRT1。线粒体形式对其功能至关主要,例如线粒体呼吸和钙稳态。融相符和裂变是线粒体的两个基本过程,对细胞存活和疾病易感性至关主要。神经系统的珍惜与融相符和裂变过程有关,这两者都有助于消弭受损的细胞器(Escobar-Henriques和Anton,2013年)。施用NMN可增多线粒体的长度,并裁减海马亚区的破碎(Long等,2015)。一项研讨告诉称NMN通过倚赖SIRT3的机制转变线粒体动力学(Klimova et al。,2019)。Nina等。还外现单剂量NMN治疗后海马线粒体中裂变蛋白活性形式的磷酸化Drp1(S616)(pDrp1)的水平隐晦下落,在AD-Tg小鼠中不悦目察到一致的最后(Long等等人,2015年)。NMN还下落了线粒体蛋白(例如线粒体SOD2)的乙酰化水平,SOD2是一种主要的抗氧化酶,也是SIRT3的靶标之一。SOD2将超氧化物催化成过氧化氢和氧气,然后通过谷胱甘肽过氧化物酶将其转化为水(Chen等,2011)。研讨外明,线粒体形式与ROS的产生有关,并且ROS的积累能够诱导更多的线粒体碎片化(Willems等人,2015年)。因此,NMN处理通过SIRT3倚赖性SOD2脱乙酰基作用下落了海马ROS,从而下落了经由pDrp1的线粒体片段化(S616)。据报道,Aβ寡聚体可导致AD病理。与平庸的大脑相比,它们平淡在AD额叶皮质中积累的水平高达70倍(Gong等,2003)。Wistar大鼠与Aβ的脑室内输注1 - 42用作AD小鼠模型的低聚物。腹膜内NMN(500 mg / kg)治疗改善了他们的认知和记忆功能,这能够是NMN裁减了氧化应激作用的最后(Wang等,2016)。永世增强(LPT)是一种记忆和学习功能的机制,被Aβ低聚物隐晦收敛,但是NMN处理能够防止器官型海马切片造就物(OHC)中的这种收敛作用。氧化应激和高浓度的ROS对突触传递具有毒性作用,这在神经退走性变中至关主要(Guidi等,2006)。NMN的管理阻止Aβ引首的ROS的积累1 - 42寡聚体在耳蜗外毛细胞,这能够是对记忆和学习挑高的由于。所述NMN治疗也减弱NAD +和ATP的神经元细胞物化亡亡和裁减Aβ 1 - 42低聚物处理过的海马切片(Wang等人,2016。)。c-Jun N最先激酶(JNKs)是一类多功能信号蛋白激酶,可相应各种细胞应激逆应和炎症介质(Mehan等,2011)。然而,JNK的异常激活与阿尔茨海默氏病的发病机理有关。一项研讨外明NMN能够通过收敛AD-Tg小鼠海马和大脑皮层的JNK激活来逆转AD(Yao等人,2017)。NMN的行使改善了淀粉样蛋白引首的突触丧失和功能阻止,并逆转了AD-Tg小鼠的认知阻止,包括空间学习,空间记忆和情境记忆的主要损坏。此外,NMN下落了β-淀粉样蛋白的产生和淀粉样蛋白斑的负担(Yao等人,2017)。NMN调节AD-Tg小鼠中APP裂解分泌酶的外达,包括sAPPα挑高和sAPPβ下落。先前的研讨外明,APP在苏氨酸668上的磷酸化能够促进APP的β-分泌酶裂解,从而导致更多的Aβ生成(Colombo等,2009)。SIRT1激活通过收敛rho有关激酶(ROCK1)的外达促进了淀粉样前体蛋白的非淀粉样生成α-分泌酶的加工(Qin等,2006)。这些最后外明,NMN能够会增强非淀粉样蛋白的APP处理,从而下落AD-Tg小鼠的Aβ病理。神经炎症,对AD发展的关键逆应(Morales等人,2014年)被NMN治疗收敛了AD-Tg小鼠(Yao等人,2017年),包括IL-6,IL-1β和TNFα的下落。这些促炎细胞因子通过倚赖于JNK的MAPK途径刺激β-分泌酶和γ-分泌酶在大脑中产生更多的Aβ(Liao等,2004)。总之,NMN首码单方地通过收敛JNK活化而改善了认知能力并裁减了淀粉样斑块,突触,β-分泌酶的丢失和神经炎症。这些研讨外明,NMN能够是管理AD的可走干预措施。

去:视网膜变性和角膜毁痛苦光体对于光传导至关主要,这对光子是必不走少的。感光体分为两类:棒状和圆锥形。视杆和视锥光感受器分袂在环境光下介导阴郁和实在的中央视觉(Lin等人,2016年)。感光细胞的物化亡亡导致视力丧失,这在很多疾病中都会发生,包括与年龄有关的黄斑变性(AMD),色素性视网膜炎(RP)和先天性Leber先天性暗蒙病(LCA)(Wright等,2010)。据报道,由于NAD +生物相符成裁减和蛋白质折叠受损,NMNAT1中的突变会导致LCA(Koenekoop等,2012)。因此,NAD +生物相符成在感光器功能和存活中首作用。基因敲除中的视杆细胞缺乏NAMPT小鼠(NAMPT -ROD / -ROD)和视锥光(NAMPT -cone / -cone)外现下落视网膜NAD +水平安退走性外型,包括血管衰减,视神经衰败,外核层厚度减小以及视网膜功能受损(Lin等,2016)。在多种具有视网膜功能阻止的小鼠模型中不悦目察到视网膜NAD +缺乏症,包括光诱导的变性,链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病性视网膜病变以及与衰老有关的视网膜功能阻止。在基础条件下,光感受器的NAD +缺乏会导致主要的糖酵解和线粒体功能阻止,并损坏对中度代谢应激的平庸逆应,从而导致光感受器细胞物化亡亡和视网膜变性(Lin等人,2016)。此外,由于光感受器的线粒体储备有限,它们容易受到能量稳态失衡的影响(Kooragayala等,2015)。Lin等。(2016年)外明SIRT3和SIRT5对光感受器存活和视网膜稳态均至关主要。通过SIRT3,NAD +缺乏会导致线粒体蛋白异常过度乙酰化,从而导致线粒体功能阻止。Nampt对视网膜细胞的能量代谢至关主要,其缺乏会导致视网膜稳态的损坏。Nampt的下游生产是缓解减损的潜伏办法。NMN(150毫克/千克),共4周腹膜内注射在NAMPT改善暗视和明视视网膜功能和裁减的感光体物化亡亡-ROD / -ROD和NAMPT -cone / -cone小鼠。此外,腹膜内注射NMN(300 mg / kg)10天能够珍惜视网膜免受光诱导的损伤(Lin等,2016)。Mills等。报道称,永世服用NMN可改善与年龄有关的眼睛病理转变(Mills等人,2016)。C57BL / 6N小鼠rd8突变会引首视网膜下小胶质细胞和巨噬细胞随着年龄的增长而积累,这与眼底浅色斑点的增多是相逆的(Aredo等,2015;Mills等,2016)。)。在17个月大时,C57BL / 6N小鼠的眼底有几个浅色斑点。但是,在永世增添NMN后,晚年小鼠的眼底斑点清亮裁减。永世增添预防了C57BL / 6N衰老的杆状细胞功能阻止并改善了暗视b波和明视b波,这外明通过增添NMN能够增强Muller /双极细胞和视锥细胞的功能(Mills等,2016)。随着年龄的增长,人类和啮齿动物的泪腺功能逐渐下落(Zoukhri,2006)。值得仔细的是,永世行使NMN能够隐晦增多衰老小鼠的泪液产生(Mills等,2016)。角膜是人体中最浓重的神经支配组织之一,而角膜神经支配在上皮稳态的调节中首着关键作用(Bonini等,2003)。神经营养性角膜病变是一种退化性角膜疾病,伴有三叉神经损伤,外现为角膜上皮缺损,溃疡甚至穿孔(Bonini等,2003)。Li等。外明角膜去神经通过裁减NAMPT的外达来损坏上皮NAD +的水平。该过程导致SIRT1,pAKR和pCREB失活,并导致角膜上皮细胞凋亡(Li等,2019)。NMN治疗隐晦裁减了失神经小鼠的伤口面积并减缓了角膜神经纤维变性。NMN的增添物恢复了SIRT1,AKT和CREB的激活水平,并逆转了细胞凋亡和上皮缺损(Li等,2019)。最近的一项研讨还报道,结膜下注射NMN或其他NAD +前体可通过重新激活AKT信号传导有效地预防紫外线B(UVB)诱导的小鼠角膜组织损伤和EC凋亡(Zhao等人,2020年)。这些发现外明,NMN能够走为治疗与失明有关的多种疾病的治疗剂。

去:急性肾损伤(AKI)每年全世界约有133万人患有AKI,给患者和社会带来了重大的经济和社会负担。该病与超过50%的高物化亡亡率以及慢性肾脏病和其他类型器官功能阻止的发展有关(Lewington等,2013)。衰老是AKI的独立危险因素(Kane-Gill等,2015),各种与年龄有关的因素导致对AKI的敏感性增多(Fan等,2013),包括糖尿病,高血压,血管疾病和一些医源性因素(Kane-Gill等,2015)。研讨外明,SIRT1和SIRT3在珍惜肾脏免受损伤中至关主要(Fan等人,2013;Morigi等人,2015)。关等。报道称NMN的给药可通过恢复肾脏SIRT1活性来预防与年龄有关的AKI易感性(Guan等人,2017)。研讨发现,晚年小鼠的肾脏更容易受到顺铂诱导的AKI的影响,而晚年肾脏中的NAD +水平安SIRT1外达较低。与年幼小鼠相比,年迈小鼠肾皮质中的NAMPT和NMNAT隐晦下落。四天的NMN治疗可恢复肾脏中NAD +的水平,并珍惜它们免受与年龄有关的AKI的侵袭。然而,SIRT1缺乏收敛了NMN的这种珍惜作用,外明NMN的肾脏珍惜作用取决于SIRT1。NMN治疗还能够珍惜肾脏免受缺血再灌注损伤。与用PBS治疗的小鼠相比,给予NMN的小鼠外现出更少的缺血-再灌注损伤和更益的肾脏功能,包括下落的血尿素氮(BUN)和下落的血清肌酐水平,以及改善的肾小管损伤(Guan et al。,2017)。此外,已外现NMN可通过收敛内源性Nampt缓解糖尿病性肾病肾纤维化(Chen等,2017)。总之,这些研讨的最后外明,由于NMN能够恢复肾脏中NAD +和SIRT的水平,因此它能够是AKI的潜伏治疗剂。

去:酒精性肝病酒精性肝病(ALD)是最常见的慢性肝病,是由永世饮酒引首的,能够从酒精性脂肪肝(AFL)演变为酒精性脂肪性肝炎(ASH)(Seitz等人,2018)。乙醇诱导的NAD +耗竭参与了乙醇诱导的脂肪变性,氧化应激,脂肪性肝炎和胰岛素作对的发展(Luo等人,2017年)。然而,NMN处理维持了NAD +的水平并恢复了乙醇诱导的TCA循环代谢产物的转变(Assiri等,2019)。NMN还成功地阻止了乙醇诱导的血浆中丙氨酸氨基迁移酶(ALT)和天冬氨酸氨基迁移酶(AST)的血浆水平挑高,这是肝脏的两种受损生物标志物。RNA-seq分析外现乙醇转变了1778个基因的外达,其中25%通过NMN处理被转变(Assiri等,2019)。丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径是受NMN隐晦影响的信号途径之一。先前的研讨外明,激活转录因子3(Atf3)与NAD + / NADH比率有关,并且能够被乙醇诱导(Mohammadnia等,2015)。Atf3挑高也与ALT和AST挑高有关(Allen-Jennings等,2002)。此外,在酒精性脂肪性肝炎患者中发现Atf3过外达(Mohammadnia等人,2015)。有趣的是,NMN标准化了细胞外信号调节激酶1/2(Erk1 / 2)信号传导并下落了Atf3的外达(Assiri等,2019)。

去:其他疾病和身体机能的改善与卵母细胞质量消极有关,雌性哺乳动物的生殖衰老是不走逆的过程,伴随着NAD +水平的下落(Bertoldo等,2020)。然而,施用NMN有看恢复衰老小鼠的卵母细胞质量和生育能力,并逆转母体年龄对发育中的胚胎的倒霉影响,这外明NMN能够援助哺乳动物的雌性生殖功能(Bertoldo等,2020)。卵母细胞分泌因子信号中多代胖胖引首的摄动也能够通过增添NMN来归一化(Bertoldo等人,2018)。然而,NMN不能珍惜卵巢储备免受放射疗法和化学疗法的影响,例如γ射线或环磷酰胺(Stringer等人,2019年)。纳闷症是一个主要的心理健康题现在,对小我健康和社会负担的影响尤其大。先前的研讨外明线粒体功能阻止和ATP生成裁减会导致纳闷症(Allen等人,2018)。最近,谢等人。告诉指出,在皮质酮(CORT)诱导的纳闷小鼠模型中,NMN能够通过增强SIRT3的活性来改善线粒体能量代谢,从而减轻纳闷样走为(Xie等,2020)。转录组和代谢组学分析外明,NMN收敛了CORT诱导的脂质相符成,刺激了β-氧化和糖酵解,并改善了TCA循环以增强线粒体中的ATP产生。此外,还报道了NMN能够增强衰老小鼠的骨骼肌线粒体氧化代谢(Gomes等,2013),改善昼夜节律小鼠的肝线粒体功能(Peek等,2013),裁减DNA损伤并防止辐射引首的白细胞计数,淋巴细胞和血红蛋白的转变(李等人,2017)。最近,一项研讨报道了NMN治疗可改善成年小鼠和受辐照成年小鼠的间质基质细胞自我更新,并通过SIRT1途径促进成骨作用并裁减脂肪生成(Song等,2019)。此外,NMN增添剂可通过收敛硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)–NLRP3炎性体途径减轻铝诱导的骨损伤(Liang等人,2019)。这些发现进一步外明NMN可用于治疗各种与NAD +消极有关的疾病(图4 和 外格1)。

图4烟酰胺单核苷酸通过增多人体内NAD +的水平来改善各种疾病。NMN是用于治疗多种疾病的有前途的分子,包括糖尿病,胖胖症,缺血再灌注损伤,心力穷乏,阿尔茨海默氏病,视网膜变性,急性肾损伤等。

外格1

NMN 体内给药的治疗作用。

疾病 模型 介入 特效 参考文献

糖尿病 缺乏Nampt的杂相符子(Nampt +/–)小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)单次 改善了NAD生物相符成和葡萄糖刺激的胰岛素分泌方面的缺陷 Revollo等人,2007年

腺病毒介导的miR-34a在小鼠肝脏中的过度外达 NMN(ip 500 mg / kg)10天 改善葡萄糖耐量并增多脂肪酸β-氧化基因的外达 Choi等,2013

富含果糖的饮食(FRD)小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)单次 改善胰岛素分泌并防止炎症 卡顿等人,2011年

高脂饮食(HFD)和年龄诱发的糖尿病小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)HFD诱发的糖尿病(7-10天)晚年诱发的糖尿病11天 在HFD诱导的糖尿病小鼠中改善的葡萄糖耐量和增强的肝胰岛素敏感性。改善晚年糖尿病小鼠的糖耐量和脂质分布 吉野等,2011

C57BL / 6N小鼠 NMN(饮用水。100,300 mg / kg)12个月 改善与年龄有关的胰岛素敏感性和血浆代谢消极 Mills等人,2016年

老化的β细胞特异性Sirt1过外达(BESTO)小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)单次 改善晚年贝索女性的葡萄糖耐量和胰岛素分泌 拉姆齐(Ramsey)等人,2008年

胖胖 脂肪细胞特异性Nampt基因敲除(ANKO)小鼠 NMN(饮用水。500mg / kg)4–6周 改善多器官胰岛素敏感性,增多脂联素生成并使血浆FFA浓度平庸化 Stromsdorfer等,2016

脂肪细胞特异性Nampt基因敲除(ANKO)小鼠 NMN(饮用水:500–1000 mg / kg)8周 恢复了ANKO小鼠的生炎作用,并使与生炎作用,线粒体生物发生和FFA代谢有关的基因外达平庸化 山口等人,2019

高脂饮食(HFD)诱导的胖胖小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)17天 改善的葡萄糖耐量,肝柠檬酸相符酶活性和下落的肝甘油三酯含量 乌丁(Uddin)等人,2016年

胖胖母亲食用HFD的后代 NMN(ip 500 mg / kg)18天 裁减胖胖,改善葡萄糖耐量和线粒体功能 乌丁等人,2017

C57BL / 6N小鼠 NMN(饮用水。100,300 mg / kg)12个月 裁减与年龄有关的体重增多 Mills等人,2016年

缺血再灌注损伤 C57BL / 6J小鼠的缺血/再灌注心脏损伤 NMN(ip 500 mg / kg)一次或4次 I / R后裁减梗物化亡面积并改善左心室(LV)缩短功能 Yamamoto等人,2014年

C57BL / 6小鼠的整体脑缺血 NMN(ip 31.25、62.5、125、250和500 mg / kg)单次 裁减海马CA1神经元细胞物化亡亡并改善缺血诱导的海马功能阻止,参与空间办事记忆(62.5 mg / kg产生最佳治疗收获) Park等人,2016年

C57BL / 6小鼠的整体脑缺血 NMN(ip 62.5 mg / kg)单一 预防缺血后线粒体NAD +耗竭,收敛线粒体片段化并裁减ROS生成 Klimova等人,2020年

Sprague-Dawley大鼠的大脑中动脉闭塞(MCAO) NMN(icv 10 mg / ml与2μl)单次 减轻脑梗物化亡面积,神经功能缺损和神经元细胞物化亡亡 王鹏等,2011

C57BL / 6J小鼠的大脑中动脉闭塞(MCAO) NMN(ip 500 mg / kg)7天,第一次剂量在MCAO后3小时(早期)或12小时(拖延) 减轻脑梗塞和神经功能缺损,挑高动物存活率,并加快体重恢复(早期NMN给药)。改善缺血后重生神经发生(拖延NMN给药) 赵等,2015

心力穷乏和心肌病 小鼠Ndufs4(cKO)的心脏特异性缺失 3天内两次服用NMN(ip 500 mg / kg) 下落cKO心脏中的NADH / NAD +比值和线粒体蛋白乙酰化水平,并标准化线粒体通透性过渡孔(mPTP)的敏感性 Karamanlidis等,2013

横贯主动脉缩窄(TAC)的小鼠cKO小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)33天(每3天) 收敛线粒体蛋白过度乙酰化,改美意脏功能,并裁减压力超负荷引首的病理性胖大 Lee等人,2016年

TCA在Klf4(CM-K4KO)小鼠的心脏特异性缺陷中 NMN(ip 500 mg / kg)5天 珍惜小鼠免于压力超负荷引首的心力穷乏,防止细胞物化亡亡,保留线粒体超微组织并裁减心脏中的ROS 张等人,2017

心脏特异性Fxn KO小鼠(FXN-KO)(Friedreich共济失调性心肌病模型) NMN(ip 500 mg / kg)4-5周(每周两次) 改善FXN-KO小鼠的舒张功能,使不良的心脏缩短能力平庸化,改美意脏能量行使率并裁减能量虚耗和全身能量消耗 马丁等人,2017

血管功能阻止 C57Bl / 6小鼠(26-28个月) NMN(饮用水300 mg / kg)8周 改善了动脉内皮倚赖性膨大(EDD)和NO介导的EDD,下落了动脉氧化应激并挑高了弹性动脉僵硬度 de Picciotto等,2016

晚年(24个月大)C57BL / 6小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)14天 拯救了神经血管偶联(NVC)逆应,并增多了NO介导的血管舒张 Tarantini等人,2019

晚年(24个月大)C57BL / 6小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)14天 晚年小鼠主动脉中miRNA外达谱中与年龄有关的逆向转变 Kiss等人,2019b

晚年(24个月大)C57BL / 6小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)14天 年龄有关的神经血管基因外达逆转,包括SIRT1激活,线粒体珍惜,抗炎和抗凋亡 Kiss等人,2020年

晚年(18个月大)C57BL / 6J小鼠 NMN(饮用水。400mg / kg)2个月 通过增多毛细血管密度改善晚年小鼠的血流量和耐力 Das等人,2018年

脑出血 胶原酶诱导的CD1小鼠脑出血(cICH) NMN(iv 300 mg / kg)单次(急性)NMN(iv和ip 300 mg / kg)7天(延迟) 缓解cICH中的水肿,改善神经功能,裁减细胞物化亡亡和氧化应激,并收敛神经炎症。促进体重和神经系统功能的恢复(长时间服用) Wei等,2017b

Long-Evans大鼠的失血性息克 NMN(400 mg / kg)预处理(饮用水)5天,并在苏醒期间进走一次(iv) 失血性息克后收敛炎症,改善细胞代谢并促进生存。 Sims等人,2018年

组织纤溶酶原激活物(tPA)处理的MCAO CD1小鼠 NMN(ip 300 mg / kg)单次 预防tPA引首的拖延性脑损伤,脑出血,神经凋亡和神经炎症,并珍惜血脑屏障完善性 Wei等,2017a

神经珍惜和认知功能 C57BL / 6N小鼠 NMN(饮用水,100,300 mg / kg)12个月 维持神经干/祖细胞(NSPC)库 斯坦和今井,2014年

晚年(20个月大)C57BL / 6小鼠 NMN(po 300 mg / kg)3周 改善晚年小鼠的认知超敏逆应(年龄有关的感觉处理和感情转变) 约翰逊等人,2018

晚年(24个月大)C57BL / 6小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)14天 改善晚年小鼠的认知功能 Tarantini等人,2019

晚年(24个月大)Wistar大鼠 每隔全日NMN(ip 100 mg / kg),不息28天 减轻衰老引首的认知阻止,改善晚年动物的学习和记忆 Hosseini等人,2019a

投影神经元特异性和诱导性Nampt条件性基因敲除(Thy1 -YFP-Nampt – / – cKO)小鼠 NMN(ip 400 mg / kg)在他莫昔芬给药后第11天最先 减轻疾病主要水平,恢复走动功能,并延迟寿命 Wang等,2017

Thy1 -YFP-Nampt – / – cKO小鼠 NMN(ip 400 mg / kg)14天 扭转了对囊泡循环,终板形式和肌肉缩短性的有害影响 Lundt等人,2020年

共济失调-毛细血管膨大突变(ATM)缺陷小鼠(Atm – / –小鼠)(共济失调毛细血管膨大小鼠模型) NMN(饮用水,12 mM)2周 恢复了Atm – / –小鼠的走动功能缺陷并改善了记忆 方等人,2016

阿尔茨海默氏病 APP (SWE) / PS1 (Δ Ë 9 )双转基因(AD-Tg)的小鼠 每隔全日NMN(sc 100 mg / kg),不息28天 线粒体功能增强,淀粉样前体蛋白(APP)外达下落 Long等,2015

C57BL / 6小鼠和针对线粒体的增强型黄色荧光蛋白(mito-eYFP)转基因小鼠的神经元特异性外达 NMN(ip 62.5 mg / kg)单一 收敛线粒体裂变,裁减线粒体蛋白乙酰化,并下落海马中的ROS Klimova等人,2019

Aβ的脑室内输注1 - 42低聚物在Wistar大鼠中 NMN(ip 500 mg / kg)10天 改善认知功能 Wang等,2016

APP (SWE) / PS1 (Δ Ë 9 )双转基因(AD-Tg)的小鼠 每隔全日NMN(sc 100 mg / kg),不息28天 改善认知能力并裁减淀粉样斑块,突触,β-分泌酶折本和神经炎症 姚等人,2017

视网膜变性和角膜损伤 杆特异性NAMPT KO小鼠(NAMPT -ROD / -ROD)锥特定NAMPT KO小鼠(NAMPT -cone / -cone)光诱导的视网膜功能阻止(129S1 / SvlmJ小鼠) NMN(IP 150毫克/千克)4周为NAMPT -ROD / -ROD和NAMPT -cone / -cone小鼠NMN(IP 300毫克/千克)10天为129S1 / SvlmJ小鼠 防止光感受器变性和NAMPT改善视力-ROD / -ROD和NAMPT -cone / -cone小鼠。珍惜视网膜免受129S1 / SvlmJ小鼠的光诱导损伤 Lin等,2016

C57BL / 6N小鼠 NMN(饮用水,100,300 mg / kg)12个月 改善眼睛中与年龄有关的病理转变,并增多衰老小鼠的泪液产生 Mills等人,2016年

C57BL / 6小鼠的角膜去神经 NMN(251 ng /眼)结膜下注射2天 裁减了失神经小鼠的伤口面积并减缓了角膜神经纤维变性 李等人,2019

紫外线B(UVB)诱导的C57BL / 6小鼠损伤 NMN(500 mM,5μl/眼)结膜下注射2天 预防小鼠角膜中紫外线B(UVB)诱导的组织损伤和内皮细胞凋亡 赵等,2020

急性肾损伤(AKI) 129S2 / Sv小鼠和C57BL / 6小鼠的顺铂诱导的AKI或缺血再灌注损伤 NMN(ip 500 mg / kg)4天 珍惜肾脏功能不受顺铂诱导的AKI和缺血再灌注损伤 Guan et al。,2017年

酒精性肝病(ALD) C57BL / 6 J小鼠的Lieber–DeCarli慢性乙醇模型 每隔全日NMN(ip 500 mg / kg),不息6周 防止乙醇引首的血浆丙氨酸氨基迁移酶(ALT)和天冬氨酸氨基迁移酶(AST)挑高,并转变了乙醇调节的基因外达 阿西里等人,2019

其他疾病 C57BL6 / JAusb小鼠 NMN(饮用水0.5和2 g / L)不息4周 恢复衰老小鼠的卵母细胞质量,挑高排卵率和生育能力 贝托多(Bertoldo)等人,2020年

胖胖母亲食用HFD的后代 NMN(ip 500 mg / kg)18天 改善的多代胖胖引首的卵母细胞分泌因子信号扰动 贝托多(Bertoldo)等人,2018

皮质酮(CORT)诱导C57BL / 6小鼠纳闷 NMN(po 300 mg / kg)2周 缓解纳闷症走为 谢等,2020

C57BL / 6J NMN(ip 500 mg / kg)7天 晚年小鼠骨骼肌线粒体氧化代谢增强 Gomes等人,2013年

Bmal1 KO小鼠 NMN(ip 250 mg / kg)。单个NMN(腹膜内500毫克/千克)10天 肝线粒体呼吸增多 皮克(Peek)等人,2013年

老C57BL / 6J小鼠和年轻的C57BL / 6J辐照小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)7天。NMN(po 2000 mg / kg)8天 裁减DNA损伤并防止白细胞计数,淋巴细胞和血红蛋白受辐射诱导的转变 李等人,2017

晚年C57BL / 6J(12个月大)小鼠和成年(2个月大)C57BL / 6J小鼠亚致物化亡辐射 NMN(饮用水。300mg / kg)3个月 刺激内源性间充质基质细胞(MSCs)的成骨作用,并珍惜骨骼免受衰老和辐射诱发的小鼠损伤 宋等人,2019

AlCl 3处理的Sprague–Dawley大鼠 NMN(ip 20 mg / kg)4周 减轻铝引首的骨质流失 Liang等人,2019

Balb / c小鼠的脑冷冻损伤 NMN(icv 5 mM,7μl)单 在早期和慢性冻伤阶段珍惜大脑 Zhang等,2015

脂肪细胞特异性Nampt基因敲除(ANKO)小鼠 NMN(ip 500 mg / kg)单次 恢复ANKO小鼠的身体运动 Yoon等人,2015年

IP,腹膜内;静脉注射;PO,口服 SC,皮下;ICV,脑室内。

NMN增添剂的能够有害作用尽管NMN的益处是显而易见的,但一些研讨外明人们需要郑重行使它。将NMN维持在较低水平有利于轴突存活(Di Stefano等人,2017)。NMN积累可促进Wallerian或Wallerian样变性,这与物理神经突损伤有关。收敛NAMPT或维持NMNAT活性能够通过阻止NMN的增多来保留横断的轴突和远端轴突残端的结议和功能。值得仔细的是,由于永世NAD +消耗对珍惜轴突有害,因此外现了急性损伤后收敛NMN积累的时间窗(Di Stefano等人,2015)。为了下落NMN的水平并维持NAD +的产生,通过通过绕过NMN形成的替代途径生成NAD +,引入了烟酸核糖苷(NAR)来治疗化学疗法诱发的轴突变性(Liu等,2018)。据报道,较低剂量的NMN能够更有效,更安然,例如,大脑对NMN的浓度能够更敏感(Park等,2016)。较低剂量的NMN给药可改善女性不育症,并挑高卵母细胞质量。过量服用NMN能够会对生育能力的其他方面产生倒霉影响(Bertoldo等,2020)。腹膜内注射NMN会增多患有HFD的胖胖母亲的雄性后代的精子氧化应激并下落精子质量,而NMN口服则别国这些作用(Youngson等,2019)。这些数据外明,NMN的作用很复杂,治疗剂量或给药办法在未来畴昔需要进一步研讨。仔细地,肿瘤细胞中的NAD转化率高于非肿瘤细胞。在很多类型的肿瘤中,NAMPT的外达水平挑高并与肿瘤的挺进阶段呈正有关,这外明NAMPT / NAD +的下调能够成为抗癌治疗的一种策略(Wang B.等。 ,2011 ; Gujar等人,2016)。值得仔细的是,SIRT1走为下游靶标,在不怜悯况下既具有抑癌作用,又具有致癌作用(Chalkiadaki and Guarente,2015)。因此,应在进一步的临床前和临床研讨中实在评估NMN的效果和永世安然性。

去:人体临床研讨鉴于NMN在各种人类疾病小鼠模型中均外现出高奏效和益处,因此已进走了NMN的多项临床试验以研讨其临床适用性(外2)。这导致一些NMN胶囊制剂被批准并走为健康补品投放市场(Poddar等,2019)。

东京庆应义I大学医学院和圣路易斯华盛顿大学医学院之间的国际配相符团队启动了针对NMN的第一期I期人类临床研讨(UMIN000021309)。这项研讨的现在的是检查NMN在人体中的安然性和生物行使度。这项研讨由东京大学内分泌,代谢和肾脏病学教授伊藤宏志和华盛顿大学发育生物学教授今井伸一郎(2016年,)。最近,他们报道了在健康受试者中单次口服NMN最多500毫克是安然有效的,不会引首主要的不良事件。NMN的主要末了代谢产物以剂量倚赖性办法隐晦增多。但是,该研讨小组未能在血浆样品中检测到NMN。在进一步的研讨中,他们将检测血浆中NMN的水平安外周血单核细胞中NAD +的水平(Irie等,2019)。Itoh还正在进走II期研讨(UMIN000030609),以评估永世NMN在健康受试者中的安然性,NMN的动力学和NAM的代谢产物以及每日服用NMN对葡萄糖代谢的影响。NMN的其他临床试验正在华盛顿大学进走,以检查NMN对胰岛素敏感性,内皮功能,血脂,体脂和肝脂以及心血管和代谢健康的脂肪结议和肌肉组织标志物的影响。此外,广岛大学徒物医学与健康科学研讨所已经最先一项研讨(UMIN000025739),以评估永世口服NMN对健康自愿者体内各种激素的影响。最近,总而言之,尽管为开发NMN来治疗代谢性和衰老有关疾病的潜力而进走了重大的研讨,但现在尚不敷以赞许NMN的实用性的临床和毒理学证据(Poddar等,2019)。因此,需要进一步的研讨来增多基于NMN开发药物的前景。

去:透视在各种NAD +前体中,啮齿类动物中NMN和NR似乎比NAM更有效地增多NAD水平(Rajman等人,2018)。由于NAM充当收敛沉默调节蛋白和PARPs的逆馈收敛剂,因此增多NAD +水平的益处能够会受到损坏(Bitterman等,2002)。此外,由于住院时间短,高剂量给药以及NAM的一些副作用,与NMN和NR相比,它不是首选的选择(Kawamura等人,2016年)。很难将NMN和NR进走比较,后者都通过了首过代谢并在体内吸收之前迅速转化为其他NAD +中央体(Frederick等人,2016 ; Ratajczak等人,2016)。NR代替NMN不安详,并在鼠血浆中迅速转化为NAM(Ratajczak等人,2016)。应仔细有关NMN和NR的药理作用的一些差异。如上所述,在FRDA心肌病模型中,NMN以SIRT3倚赖的办法改美意脏功能(Martin等人,2017),而NR则不然(Stram等人,2017)。谋求NMN和NR 在体内的药代动力学能够配相符确定它们在不同区域的最佳浓度,并有助于知道其药理作用的机制。未来畴昔应该进走面劈头劈脸的研讨以比较NMN和NR。除了在NMN和NR之间进走选择外,还需要有关剂量的更实在数据和更详细的机理。一些研讨试图行使奇怪的办法来获得完善的理解(Assiri等,2019 ; Kiss等,2020 ; Xie等,2020)。为了知道与NMN有关的复杂网络转变,高通量办法是必不走少的,例如甲基化分析,转录组,蛋白质组和代谢组学。另外,NAD +的多功能作用外明NAD +能够在各种细胞器中首作用。解密亚细胞区室中与NAD +有关的机制将很有趣。正在进走进一步的研讨以表现NAD +有关途径与其他疾病有关途径之间的有关。更主要的是,应在NMN临床行使中实在评估效果和安然性。

去:结论NAD +代谢已被外明是生物化学逆应的主要组成单方,它是各种心理过程之间的纽带。在衰老过程中,NAD +生物相符成的减弱和NAD +消耗的加速会导致多个组织的功能阻止。下落的NAD +水平会干扰很多生化过程,例如,沉默调节蛋白的异常脱乙酰活性。异常sirtuin活性的下游转变包括转录模式,线粒体通透性,mtROS产生和氧化应激逆应。如在NAD +生物相符成的中央体,NMN是深化NAD +代谢和减轻与年龄有关的病理过程有前途的试剂在体内,这已将NMN挑升到临床试验阶段。NAD +代谢途径的更多细节以及NMN的行使正在吸引人们进一步研讨。

去:作者贡献WH撰写了原首手稿。MH和ZZ创建了人物。FM挑供了写作材料和新思维。XW修改了稿件并批准了末了版本。统共作者涉猎并认可的终稿。

去:益处冲突作者宣称,这项研讨是在别国任何商业或金融有关的情况下进走的,能够将其注解为潜伏的益处冲突。

去:脚注资金。这项办事得到了国家自然科学基金(No. 81602492),国家重点研讨开发计划(No. 2016YFA0201402),国家重大重大科技专项“重大新药开发”的赞许。 (2018ZX09733001)和中国四川省科学委员会卓异青年基金(No. 2019JDJQ0008)。

文献译者按:由于知乎对正文字数的限制,引用文献单方省略。兴有趣的友人直接点击下方链接查看原文。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7198709/​www.ncbi.nlm.nih.gov

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